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P53: El nuevo obstáculo de la técnica CRISPR-Cas9 como Tratamiento del Cáncer.

Actualmente la edición del genoma mediante la técnica CRISPR- Cas9 (En Inglés: Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, en Español Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Interespaciadas) es uno de los temas de mayor impacto en el tratamiento de múltiples enfermedades de origen genético. Se plantea que esto puede ser la solución a múltiples patologías que no parecieran  tener una salida posible con los fármacos existentes. De este modo se ha venido trabajando en múltiples laboratorios y centros de investigación bioquímica a nivel mundial con un sistema que tiene como fin la edición del genoma  humano en sus puntos dañados, mediante la catálisis de enzimas eucariotas que trabajan de forma similar a como lo hacen enzimas en bacterias (células procariotas).

¿Cómo trabaja el sistema CRISPR- Cas9?

El fundamento de este sistema CRISPR-Cas9 es que crea puntos de rotura (rompe) en dos segmentos distintos de un espacio de ADN y de este modo logra “sacar” el fragmento no deseado e insertar el fragmento sustituto. De este modo, al conocer el gen que se encuentra mutado en una enfermedad, lo podemos intercambiar fácilmente por uno sano y de este modo generar mejoría. El mejoramiento se logra debido a que las proteínas que se codificaran a partir del ARNm que codificó previamente el ADN reparado, serán proteínas no mutadas y cumplirán su función normal. Por ende, el sistema intracelular recuperará su estado fisiológico y al lograr hacer esto en un número importante de células, el tejido vuelve a tener su trabajo normal y pierde la patogenicidad.

¿Cuál es la función de la proteína P53?

Por su lado, la proteína P53 (que debe su nombre a 53 Daltons de peso molecular) se considera “El Guardián del Genoma” y es la encargada de resguardar que no existan mutaciones en el ADN previo a la replicación del mismo en la fase S del ciclo celular.

En la imagen podemos observar la afinidad de la proteína p53 (representada en azul y violeta) con el ADN, de este modo intentan constantemente vigilar y reparar los daños causados en nuestro material genético.

Cuando la P53 detecta un error en el material genético, induce a la expresión de ciertos genes como p21 que interrumpen la continuidad del ciclo celular, al mismo tiempo que recluta proteínas y mecanismos que intentan reparar el ADN. Si hacer esto último es imposible, también es capaz de evocar mecanismos pro-apoptóticos (muerte celular programada) que eliminarán la célula con mutaciones del tejido correspondiente. De este modo P53 suele ser una molécula indispensable en

la detección y prevención de tumores en los tejidos animales.

¿Cuál es la relación entre el CRISPR-Cas9 y la P53?

Mediante dos importantes publicaciones recientes, los científicos anuncian un estrecho vínculo entre la vigilancia del genoma mediada por P53 y los cortes en el mismo genoma creados por el mecanismo CRISPR.

La primera Investigación:

investigación viene dada por parte de los científicos pertenecientes a la Universidad de Helsinki –Finlandia, en el Instituto Karolinska; donde se descubre que:

La rotura de ADN generada por CRISPR-Cas9 induce una respuesta celular mediada por p53 que hace frente a los daños en el ADN y es acompañada por una detención del ciclo celular.

Leyéndolo así, podemos intuir que el mecanismo mediante el cual actúan las enzimas generando rompimientos en el fragmento genómico, podría despertar los mecanismos de vigilancia del genoma por parte de P53,  no solo eso, podría actuar deteniendo el ciclo celular,  y ¿por qué no? Induciendo a la apoptosis en un tiempo posterior.

Los investigadores utilizaron células epiteliales de retina humana, y de esta forma evidenciaron algo muy peculiar: Se notó que cuando se aplicó CRISPR, hubo una especie de “selección preferencial” por aquellas células que tenían la vía de la proteína P53 disfuncional. De tal forma que se prefería mantener con vida a aquellas células cuya capacidad de detener su ciclo celular era nula y de este modo se generaba proliferación descontrolada y por ende la formación de tumores.

En base a lo anteriormente señalado, los investigadores plantearon un modelo experimental donde se inhibiera la señalización de P53 mientras se practicaba la técnica CRISPR. Esta iniciativa aunque parecía tener gran porcentaje de lógica se comporta como un arma doble filo al ser la P53 de las proteínas más importantes en la vigilancia de la indemnidad del genoma. Por esta razón, los investigadores recomiendan monitorizar los cultivos celulares destinados a ser modificados mediante CRISPR, con el objetivo de no tratar a los pacientes con células que no dispongan de p53 activa. Plantea uno de los científicos: “Si trasplantamos estas células  a un paciente, como en la terapia génica para enfermedades hereditarias, estas células podrían dar lugar a cáncer, lo que plantea preocupación sobre la seguridad de las terapias génicas basadas en CRISPR.”

La segunda investigación

Se realizó en el Instituto de Investigación de Novartis, donde obtuvieron resultados muy similares a los cuales sugieren el siguiente enunciado:

Aunque el rendimiento de CRISPR-Cas9 para generar puntos de rotura en el ADN era elevado en las células madres pluripotenciales, los puntos de rotura resultaban tóxicos y llevaban a la muerte de la mayor parte de las células.

Una de las diferencias con la anterior investigación,  es que se utilizaron células diferentes en este último caso, células madre pluripotenciales. A medida que se ha realizado CRISPR estas células han respondido muy bien a este sistema, sin embargo provocan la activación de mecanismos erróneos mediados por el guardián del genoma.

¿Por qué se considera entonces a la P53 como un obstáculo al CRISPR?

En síntesis, los científicos de ambos trabajos plantean que pueden haber tres rutas que interfieren y generan especie de “efectos no deseados” en los experimentos.

Posiblemente se trate de que se cierren inmediatamente los cortes generados por la nucleasa Cas 9, que la célula que ha sido modificada con CRISPR sea sometida a muerte programada, o bien, como se comentó al principio que exista una selección verdadera a células con menor capacidad de responder a daños mediante la ruta de la P53.

¿Será el fin de CRISPR-Cas9 y el futuro de edición genética quedará descartado?

Si bien, este hecho  le genera a la técnica CRISPR una gran piedra en el camino. Los fenómenos que acontecen a la suma de células sin control, no son aceptados por la industria biomédica, y además por la misma causa se ha tenido que advertir a las empresas biotecnológicas como  Editas Medicine, CRISPR Therapeutics y Intellia Therapeutics  sobre estos riesgos  en humanos y lamentablemente sus acciones bajaron a un 10%.

Sin embargo, no es la primera vez que CRISPR se enfrenta a una barrera importante, el año pasado (2017) se encontraron trabajos que ponían en duda a los mecanismos de edición de la técnica, sin embargo hoy en día CRISPR ha conseguido sobre pasar y demostrar una verdadera promesa al tratamiento de enfermedades como cáncer o cardiopatías congénitas. En todo caso, los ratones que han sido editados por CRISPR hasta ahora no presentan ningún reporte de neoplasia o tumor importante generado por esta técnica por lo que la CRISPR tiene el punto a favor de no generar cáncer posterior a su aplicación.

Para tener mas información acerca de esta investigación científica, consultar el siguiente link:

https://ki.se/en/news/genome-editing-tool-could-increase-cancer-risk  

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Técnica CRISPR ¡Un tratamiento prometedor para el Cáncer de Mama!

¿Qué es CRISPR- cas9?

 

La técnica CRISPR-Cas9 ha sido uno de las más impactantes metodologías en el ámbito genético en estos últimos años. Consiste en la modificación, sustitución y reparación de secuencias nucleotídicas en los ácidos nucleicos del humano y de especies eucariotas. Aunque sus mecanismos han sido aplicados en gran parte a genomas virales y bacterianos, estos últimos tiempos ha sido de gran interés científico su estudio y su aplicabilidad en el genoma humano. Mediante ciertas enzimas que experimentalmente imitan el mecanismo de acción de enzimas no humanas, “se cortan y se pegan” segmentos de ADN o ARN en lugares distintos a su origen, creando así nuevas secuencias genómicas y por ende lecturas de material genético diferente por  parte de las enzimas propias de la célula blanco. Es importante resaltar que de esta forma se piensa erradicar ciertas secuencias “pro-enfermedad” que pueda tener propiamente el paciente, y además evitar la vida de proteínas o enzimas mutadas, incompletas o aberrantes.

Si bien, el centro de todas las células es su núcleo y específicamente su material genético, la modificación de este último resultara un cambio en 180 grados con la funcionalidad de la célula, pudiendo incluso, cambiar aspectos fenotípicos importantes como el color de los ojos o la simple afinidad de una enzima por otra. Esto viene asociado, mas que con aspecto netamente modificador y experimental, con la profilaxis de enfermedades de origen genético netamente como un una poliposis adenomatosa familiar, un retinoblastoma o quizás hasta la formación del cromosoma filadelfia. Si bien, es algo que está naciendo y creciendo a pasos agigantados, es una terapia para esta época: un poco “irreal” según incrédulos de la ciencia.

CRISPR en el Cáncer

Pero más que eso, el CRISPR- CAS, ya está en funcionamiento, en asia, europa y Norteamérica el futuro de la salud está apuntalando hacia esos lugares que parecían despreciados y es que incluso se tiene como una cura futura al cáncer. De hecho, mencionar una cura para tan compleja patología suena precipitado, sin embargo, al conocer la etiología normalmente se puede conocer un tratamiento posible, ahora se sabe que el cáncer de mama está fuertemente relacionado con genes como el BRCA-1 y BRCA-2 los cuales se encuentra mutados en la mayoría de los casos de cáncer de mama.

El primer ensayo clínico de esta aplicación de la tecnología CRISPR-Cas9 en humanos (con cáncer de pulmón) está en marcha en China, y un ensayo estadounidense en pacientes con cáncer está programado para comenzar en pacientes en 2018. Un artículo de la famosa revista “Nature” describe cómo debería funcionar el ensayo de EE. UU., cuyo objetivo principal es determinar la seguridad del abordaje más que su eficacia: “Los investigadores eliminarán las células T de 18 pacientes con varios tipos de cáncer y realizarán tres ediciones CRISPR”. Las células T se producen en la glándula del tálamo, de ahí el nombre de células T, y son parte integral de la respuesta del sistema inmune a la infección. “Una edición insertará un gen para una proteína diseñada para detectar células cancerosas e instruirá a las células T que se dirijan a ellas, y una segunda edición eliminará una proteína natural de células T que podría interferir con este proceso. La tercera es defensiva: eliminará el gen de una proteína que identifica las células T como células inmunitarias y evita que las células cancerosas las inhabiliten.

Estos ensayos son importantes, porque hasta ahora, la tecnología ha funcionado bien utilizando muestras de células en el laboratorio, pero la transición a un organismo completo es un escenario muy diferente. Un estudio publicado en la revista Nature en mayo de 2017 encontró que las mutaciones involuntarias pueden caer en la mezcla cuando se está implementando la edición de genes. Según un estudio se dice que  “a pesar de que CRISPR puede dirigirse específicamente a porciones específicas de ADN, a veces afecta a otras partes del genoma. La mayoría de los estudios que buscan estas mutaciones fuera del objetivo algoritmos informáticos para identificar las áreas más susceptibles de verse afectadas y luego examinar esas áreas para su eliminación e inserción “.

El comunicado de prensa de CUMC indica que la técnica había corregido con éxito el gen que los investigadores intentaban editar, uno que causa ceguera, pero al secuenciar todo el genoma posteriormente, el equipo de investigación también observó mutaciones que no esperaban encontrar, y el algoritmo de la computadora no había predicho.

Aunque estos cambios no dieron lugar a ningún problema obvio a corto plazo para los ratones que recibieron la edición del gen, está claro que se necesitan más pruebas antes de que estas tecnologías se implementen como un enfoque regular para tratar cualquier enfermedad humana.

¿Tiene alguna Consecuencia importante?

Además de las preocupaciones sobre los efectos secundarios no deseados o las alteraciones genéticas que podrían causar problemas inesperados, también se plantean muchas cuestiones bioéticas sobre el uso de la tecnología de edición genética, particularmente cuando se trata de editar genes de un embrión antes de la implantación. Algunos investigadores dicen que solo porque podemos alterar el código genético no significa que debamos hacerlo. Según un informe del Observatorio de Bioética del Instituto de Ciencias de la Vida, un programa de la Universidad Católica de Valencia en España, algunos investigadores temen que, en el esfuerzo por combatir el cáncer, los errores cometidos durante el proceso de edición del gen puedan acelerar el desarrollo de otros cánceres

Sin embargo, todavía hay muchas razones para ser optimista sobre el potencial que tiene la edición de genes para el futuro de la medicina y el tratamiento del cáncer de mama . Aunque es poco probable que CRISPR sea un enfoque terapéutico que se le ofrecerá en el corto plazo, muchos científicos y médicos creen que esta tecnología revolucionaria podría ser la próxima frontera en medicina personalizada.

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